* La Ciencia contra la fiebre amarilla

PESQUISA DEL MODO DE CONTAGIO Y DESARROLLO DE LA VACUNA: LA CIENCIA CONTRA LA FIEBRE AMARILLA

La historia del combate a la fiebre amarilla tiene relación con las necesidades militares, como se desprende de una publicación del Centro Médico “Walter Reed” del Ejército de los Estados Unidos ("Biography of Major Walter Reed"), y por documentos durante años colectados por Philip Hench (disponibles en la "Philip S. Hench Walter Reed Yellow Fever Collection", the Rector and Visitors of the University of Virginia, http://yellowfever.lib.virginia.edu/reed/). Y a pesar de que la vacuna que la combate ya lleva más de 70 años de uso desde su descubrimiento, deben informarse correctamente acerca de los beneficios y también de los riesgos de este método de prevención a todas las personas que podrían llegar a necesitarla, o sus padres o encargados, como advierte la Sanofi Pasteur, uno de los fabricantes.

Esta enfermedad probablemente llegó al Nuevo Mundo desde África, importado a bordo de barcos del infame comercio de esclavos. La primera epidemia de que se tiene noticia ocurrió entre 1647 y 1649 en Barbados, Cuba y México. Griffin Hughes recibió el crédito de utilizar por primera vez el término “fiebre amarilla”, en 1750.

El mal pasó del Caribe y Centroamérica a Norteamérica, donde hasta el año 1900 se declararon un centenar de epidemias. La de 1793 mató al 10% de la población de Filadelfia, en esa época todavía capital de los Estados Unidos, lo que obligó a evacuar el gobierno.

En 1802, casi el 90% de las tropas expedicionarias de Napoleón fueron destruidas por esta enfermedad. Esto habría influenciado posteriormente en la venta, por parte de Francia, del territorio de Louisiana.

Quizás el revés más famoso que tuvieron los franceses fue la paralización de las obras de construcción del Canal de Panamá, a fines del siglo XIX.

Por el año 1900, luego de la guerra entre Estados Unidos y España, el Dr. Walter Reed fue enviado por su jefe militar George Sternberg a Cuba para estudiar la situación de la fiebre amarilla. Aparentemente, no había lugar más infestado que la ciudad de La Habana.

Al comienzo siguieron una teoría del italiano Giuseppe Sanarelli, de que la fiebre amarilla sería producto de una bacteria, implicando contacto directo o por objetos, pero con ayuda de Arístides Agramonte descubrieron que esta idea no se sustentaba.

Luego, aparentemente siguiendo pistas de investigadores británicos, el equipo de Reed prestó especial atención a lo que decía un médico local, Carlos Finlay. Desde 1881, éste sostenía que la fiebre amarilla era transmitida por un mosquito. En 1882 había concluido que se trataba del que hoy conocemos como Aedes aegypti, pero sus pruebas no habían sido conclusivas. Las sospechas de Finlay y otros científicos antes y después de él, se basaban en parte en el hecho de que la fiebre amarilla infectaba a algunos miembros de un domicilio pero no a otros, pese a la convivencia diaria. También existía una llamativa espera de varias semanas entre un contagio y el siguiente, mayor que el tiempo de incubación, fenómeno que el Dr. Henry Rose Carter (realizando observaciones en Mississippi) dio a entender que se debía a la existía de algún huésped intermediario, inclusive dándole al fenómeno el nombre técnico de período de incubación extrínseco. 

Llegando también Carter a Cuba, comentó su hallazgo a Jesse Lazear, de la "Comisión de la Fiebre Amarilla" liderada por el Dr. Reed. El Dr. Finlay suministró huevos de "Aedes aegypti" a esta comisión y varios de sus miembros comenzaron a manipular estos mosquitos. Algunos se enfermaron, e inclusive uno de ellos, el mismo Jesse Lazear, desgraciadamente murió.

Reed se conmovió por la muerte de su colaborador, pero esta terrible pérdida se convirtió en esperanza, al analizar los cuadernos de campo que había dejado.

Para eliminar toda duda sobre el método de transmisión de la fiebre amarilla, el equipo de Reed decidió realizar experimentos controlados, pero no consiguieron encontrar ningún animal susceptible a ser infectado por la fiebre amarilla. Entonces no vieron otra opción que organizar un dramático experimento con voluntarios humanos, estadounidenses y españoles, a quienes se les explicó los riesgos. Con relación a esta decisión, hay que entender que, de todas maneras, la probabilidad de contraer fiebre amarilla en las calles de La Habana también era muy alta.

Se prepararon dos cabañas en un lugar aislado y bajo estricta cuarentena, cerca de la localidad de Quemados, a 10 km de La Habana. En una de ellas un grupo de voluntarios estaría en contacto constante con ropas, sábanas y otros utensilios de personas que habían enfermado. En la otra cabaña, mitad de sus habitantes estaría expuesta a mosquitos infectados, en cuanto la otra mitad estaría protegida. El experimento corrió entre el 30 de noviembre de 1900 y el 31 de enero de 1901. El resultado fue que los que habían sido expuestos a mosquitos enfermaron, y el resto no. La teoría de Finlay estaba probada: el Aedes aegypti era el responsable por las epidemias de fiebre amarilla. (Felizmente, todos los voluntarios de este experimento que habían enfermado se recuperaron, aunque muchos no quisieron volver a saber más nada del Dr. Reed.)

Armado con este conocimiento, William Gorgas, entonces Jefe Sanitario del Departamento de Cuba, mandó cuadrillas de inspección para verificar todos los hogares de La Habana, asegurándose que no existiese agua estancada que pudiera servir de criadero, y cubriendo apropiadamente los demás reservorios de uso doméstico. Con esto, una de las enfermedades que había infernizado a la ciudad por más de 150 años, prácticamente desapareció casi por milagro en 150 días. (La prensa oficial de Cuba defiende otra versión, concentrando los logros en torno a Carlos Finlay y acusando a los Estados Unidos de plagio).

Algunos años después, los estadounidenses aplicaron las mismas técnicas a la zona del Canal de Panamá, controlando la fiebre amarilla y la malaria (que, como descubierto en 1898, se transmite por el mosquito Anopheles), y permitiendo la conclusión de una de las obras civiles más importantes de la historia.

VACUNA CONTRA LA FIEBRE AMARILLA

En 1901, otro de los colaboradores de Reed, James Carroll, descubrió que la sangre contaminada podía dejar de serla al aplicar calor, lo que indicaba que había un microbio presente, pero al mismo tiempo no conseguía eliminarlo por procesos especiales de filtración, con lo que supuso entonces que debía ser muy pequeño: un virus.

Gorgas y el Dr. Juan Guiteras quedaron intrigados por la ausencia de muertes en los experimentos de Reed, y se propusieron ver si había alguna manera de generar inmunidad a los individuos a través de exposiciones leves al mal. Sus experimentos produjeron algunos resultados interesantes, pero todo terminó en tragedia cuando tres voluntarios, entre ellos la enfermera Clara Maass, enfermaron gravemente y murieron. A partir de ahí, estos peligrosos experimentos con seres humanos se suspendieron.

En 1927, la suposición de Carroll fue confirmada por Adrian Stokes, Johannes Bauer, y Paul Hudson, de la Fundación Rockefeller, y por pesquisadores del Instituto Pasteur, quienes consiguieron aislar virus de la fiebre amarilla. (Lamentablemente Stokes también cayó víctima.)

Se descubrió que ciertas especies de monos son susceptibles a enfermarse por el virus, y en ciertas condiciones también ratones, lo que facilitó mucho los trabajos.

Para 1937, a partir del virus obtenido de un joven paciente de Ghana llamado Asibi, un equipo liderado por Max Theiler y Hugh Smith logró finalmente producir una vacuna (denominada 17D), que en dos variantes es la que se usa hasta hoy en día.

Por sus logros en el combate a la fiebre amarilla, el Dr. Max Theiler recibió el Premio Nobel de Medicina de 1951.

EFICACIA DE LA VACUNA Y EFECTOS SECUNDARIOS

Existen actualmente dos versiones de la vacuna de la fiebre amarilla: la 17DD, fabricada por la Bio-Manguinhos/FIOCruz en Brasil, y la 17D-204, producida, entre otros, por la Sanofi Pasteur Francia (nombre comercial Stamaril) y Sanofi Pasteur USA (YF-VAX).

La Bio-Manguinhos/FIOCruz informa que la inmunidad ocurre a partir del décimo día, perdurando por un mínimo de 10 años.

La Sanofi Pasteur complementa que las vacunas 17D fueron evaluadas en varios estudios no controlados desde fines de 1930. En 24 estudios conducidos en diferentes partes del mundo entre 1962 y 1997 con un total de 2529 adultos y 991 bebés y niños, la eficacia era de más de 91 %, menos en dos estudios, en los que se llegó al 81 %. Cinco de estos estudios fueron realizados en los Estados Unidos hasta 1993, con 208 adultos. En uno de ellos, de 32 personas, la eficacia fue de 81 %, y de 97 % a 100 % en los otros cuatro estudios.

En el año 2001, la vacuna de la Sanofi Pasteur estadounidense fue comparada en un estudio clínico con una vacuna de producida por la Evans Vaccines (Arilvax), del Reino Unido. En nueve centros médicos, un total de 715 personas (mayores de 18 años) recibieron la vacuna de la Evans Vaccines, y 725 la de la Sanofi Pasteur. Se realizaron análisis de sangre a 283 y a 291 al inicio del experimento y luego de 30 días. Un 98,6 % de los del primer grupo desarrollaron inmunidad, y un 99,3 % de los del segundo grupo.

La Bio-Manguinhos/FIOCruz informa que las reacciones adversas a la vacuna de la fiebre amarilla son generalmente suaves. Entre un 2% y un 5% de los vacunados pueden presentar dolor de cabeza, dolores musculares, fiebre y otros síntomas leves entre el quinto y el décimo día.

La Sanofi Pasteur comunica que no se han realizado experimentos sobre vacunas 17D con el uso de placebos (medicinas "de mentiritas” aunque de apariencia real, para descartar efectos psicológicos). Sin embargo, entre 1953 y 1994 la 17D-204 se estudió, aunque de manera no controlada, en 3933 adultos y 264 niños mayores de 4 meses. Reacciones locales como enrojecimiento y dolor en lugar de la inyección, así como dolores de cabeza y fiebre ocurrieron en menos de 5% de los pacientes, entre 5 y 7 días después de la vacunación. En un estudio con 115 bebés de 4 a 24 meses la incidencia de fiebre llegó al 21%.

El citado estudio del 2001, conducido por Thomas Monath y colaboradores (“American Journal of Tropical Medicine and Hygiene”, Vol. 66, No.5, año 2002, páginas 553-541), fue del tipo “doble ciego”, para minimizar efectos psicológicos, o sea, ni el paciente ni el médico tratante sabía cual de las inyecciones se le aplicaba a cada individuo, sólo los directores del estudio. Para la vacuna inglesa y la estadounidense respectivamente, 35 % y 28 % de las personas no tuvieron efectos secundarios, 29 % y 30 % sintieron debilidad, 11 % y 10 % escalofríos, 14 y 15 % fiebre, 32 y 31 % dolores de cabeza, 2 y 3 % infecciones, 9 y 20% edema en el sitio de la inyección, 16 y 29 %, inflamación local, 24 y 39 % dolor local, 4 y 6 % reacción localizada, 19 y 18 % malestar general, y 2 y 2% dolores varios. Nauseas, 3 % y 3%; dolores musculares, 24 % y 25 %; problemas del sistema nervioso, 5 y 5 %; faringitis, 2 y 1 %; rinitis, 3 y 2%; y salpullido, 3 y 3%. Se presentó urticaria (erupciones cutáneas con gran comezón) en 0,1 % y 0,3 % de las personas vacunadas, respectivamente.

Además, ciertas personas tienen reacciones alérgicas fuertes casi al instante. En 1999, John Kelso, Gina Mootrey y Theodore Tsai vieron su incidencia en 1 en 130 000 personas. La Sanofi Pasteur advierte que deben tomarse las providencias para que siempre esté disponible, para uso de inmediato y al instante, una inyección de adrenalina (también conocida como epinefrina) en una concentración de 1:1000, para socorrer a cualquier persona que pudiera verse afectada ("Yellow Fever Vaccine YF-VAX®". Product Information, Sanofi Pasteur Inc., Swiftwater, Pennsylvania, August 2007). 

Existen también complicaciones graves de origen desconocido. Entre 1952 y el 2004, se registraron 21 casos de problemas neurológicos graves. En un estudio conducido en Kenia en 1993, se calculó que la incidencia es de 5 casos por millón de personas vacunadas. También, entre 1996 y 1998 se registraron 4 casos graves de fallas múltiples de órganos, en los Estados Unidos, calculándose la incidencia en 1 en 400 000 personas. Hubo reportes en Australia y en Brasil, aunque más aislados. Esas reacciones aún no se han explicado.

Si usted tuvo algún problema, se ruega informar a las autoridades.Debido a sus efectos secundarios, la vacuna contra la fiebre amarilla sólo se administra  a personas en zonas endémicas. Pero sin ella, según cálculos del 2002 de Thomas Monath y Martin Cetron, la probabilidad de morir sería de 1 en 17 000, por temporada.

A. L.

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Publicado originalmente en ABC Color, el 30 de marzo del 2008. Fotografía: El “Campamento Lazear”, cerca de Quemados, Cuba, donde de manera dramática Walter Reed puso a prueba la teoría de Carlos Finlay sobre la transmisión de la fiebre amarilla, en 1900-1901. A la izquierda, en primer plano, el “Edificio de mosquitos infectados”; a la derecha, más al fondo, el “Edificio de ropas infectadas”. Crédito: del negativo número 40731 del U. S. Army Medical Museum, ahora el National Museum of Health and Medicine, vía la Philip S. Hench Walter Reed Yellow Fever Collection, disponible  en http://etext.virginia.edu/healthsci/reed/, cortesía de la Historical Collections & Services, Claude Moore Health Sciences Library, University of Virginia. Reproducida con permiso. Agradecimientos especiales a Joan Echtenkamp Klein y Sonya Coleman por esta gentileza. La fotografía fue procesada digitalmente para eliminar anotaciones manuscritas de los curadores.

 Durante varios siglos, comenzando con el Tratado de Tordesillas en el siglo XV, España y Portugal intentaron poner los límites de sus posesiones en América. Varias veces los tratados fueron rotos y varias veces se firmaron nuevos tratados de paz, y se reanudaron las negociaciones para nuevos y nuevos límites. El último tratado fue el Tratado de San Ildefonso, a fines del Siglo XVIII, firmado en la península ibérica pero con la salvedad de que debían reconocerse las tierras “in situ” para confeccionar los mapas definitivos.  Para eso fueron mandados Félix de Azara y colaboradores hasta el corazón de Sudamérica. Félix de Azara fue uno de los grandes científicos de la historia: por ejemplo, él ha sido honrado nada menos que con su nombre en la Luna: una cordillera llamada el Dorsum Azara. También, varios animales y plantas descubiertos por él en tierras sudamericanas llevan su nombre.  Hoy en día los mapas se confeccionan con fotografías aéreas o satelitales, pero en aquella época la única manera de hacerlo era llegar hasta cada rincón a lomo de caballo, en canoa e inclusive a pie, y tomar su latitud y su longitud, con instrumentos precarios pero con mucha inteligencia e ingeniosidad. Es así que los cartógrafos eran verdaderos aventureros. Por eso, por ejemplo, Azara pudo describir muchos animales y plantas desconocidos hasta ese momento, y por supuesto, nuevos ríos, cerros y cataratas. Como detalle importante, Azara y sus compañeros fueron unos de los primeros europeos en llegar a los Saltos del Guairá, la catarata más caudalosa del mundo.  El libro no se centra sólo en las expediciones a las fronteras del Paraguay, sino que también a las fronteras del norte de Argentina, el norte de Uruguay, por supuesto de Brasil, y en menor medida, la frontera con Bolivia. Es muy notable que Azara, cuando ya había recorrido todos los rincones, midiendo distancias, superficies, puntos de referencia, etc., trata de convencer al Virrey, y por medio de éste al Rey de España, de revisar una vez más el Tratado con la Corte de Portugal, puesto que había varios asuntos que en el Tratado no habían sido tomados en cuenta, por ejemplo, ríos de los que se tenían vagas noticias en la península ibérica pero que “in situ” se descubre que o bien no existían o que estaban en lugares muy diferentes de lo que decía el Tratado. Advertía Azara, con mucha preocupación y hasta digamos que clarividencia, de que si estos "impasses" no se solucionaban de una vez por todas se tendrían consecuencias nefastas en el futuro.  Y en efecto, la Guerra de la Triple Alianza e inclusive la Guerra del Chaco tuvieron, como algunos de sus motivos, las cuestiones de límites.  Como se hablaba de cuestión de límites, en muchas partes del libro se citan antecedentes, como por ejemplo las exploraciones realizadas por los jesuitas y la fundación de sus reducciones, las primeras expediciones españolas en busca del Potosí, y, como los límites finales sólo fueron resueltos en la época independiente, aparecen algunos detalles de los tratados de límites después de la Guerra de la Triple Alianza, el Laudo Hayes, los límites después de la Guerra del Chaco, e inclusive detalles del Tratado de Itaipú de cómo quedarían las fronteras después de la creación del embalse.  A pesar de las numerosas explicaciones técnicas que se van dando a través de las páginas, se intenta mantener ese sabor de aventura, porque eso fue realmente lo que hiceron Azara y sus compañeros: una gran odisea por tierras desconocidas.  Este libro no sólo va a interesar a personas que gustan de la historia de Paraguay, sino tambén la historia de España, de Portugal, de Argentina, de Uruguay, de Brasil y un poquito de Bolivia. Y por supuesto, por el carácter científico de las expediciones, también interesará a personas que gustan de la Astronomía, la Topografía, la Geografía y la Cartografía. De todas maneras, el lenguaje y las explicaciones se dan de la manera más accesible posible, apta para todo público.